Quando gli eventi avversi non dipendono dai vaccini Covid-19 ma dall’effetto nocebo

I risultati di una ricerca UniTo pubblicata su Lancet suggeriscono che una proporzione sostanziale di eventi avversi non sono dovuti al vaccino ma a una risposta opposta all’effetto placebo, ossia all’effetto nocebo

Il gruppo di ricerca coordinato dalla Prof.ssa Martina Amanzio del Dipartimento di Psicologia dell’Università di Torino, in collaborazione con prestigiosi centri di ricerca nazionali (Dipartimento di Neuroscienze, NEUROFARBA - Sezione di Psicologia, Università di Firenze) e internazionali, dislocati negli Stati Uniti (Department of Psychiatry and Human Behavior, Brown University) e in Grecia (Department of Neurology, Aeginition Hospital, National and Kapodistrian University of Athens), ha pubblicato uno studio scientifico sull’autorevole rivista The Lancet Regional Health - Europe, che rivela, in accordo con la teoria cognitiva dell'aspettativa, come gli eventi avversi rilevati nei trials clinici dei vaccini per il COVID-19 siano associati a un effetto nocebo. Con il termine si intende una reazione negativa - meno descritta rispetto al suo opposto, la risposta al placebo - caratterizzata dall'espressione di effetti collaterali in gran parte sollecitati dall'aspettativa della comparsa di eventi avversi in seguito alla somministrazione di un farmaco o di un placebo.

Il gruppo di ricerca guidato dalla Prof.ssa Amanzio è il primo ad aver indagato gli eventi avversi associati agli studi clinici sui vaccini contro il SARS-CoV-2. Ha identificato tre trials di vaccini approvati dalle entità regolatorie in Ue (EMA) e negli Usa (FDA): due basati su mRNA (38.403 partecipanti) e un tipo ad adenovirus (6.736 partecipanti). In particolare, sono stati analizzati i dati di sicurezza (fase III) rispetto agli effetti collaterali sollecitati nei gruppi placebo, trattati con soluzione fisiologica, e per il farmaco attivo, prendendo in considerazione due vaccini a mRNA (BNT162b2 e mRNA-1273 di Pfizer e Moderna, rispettivamente) e uno ad adenovirus (Ad26.COV2.S di Janssen / Johnson & Johnson). I risultati dello studio hanno evidenziato un’incidenza di eventi avversi comunemente riscontrati in tutti i trials, nei gruppi placebo e nei gruppi farmaco attivo.

Gli eventi avversi (AEs) dei farmaci sono una caratteristica centrale delle informazioni di valutazione della sicurezza. È noto che gli studi clinici randomizzati (RCTs) forniscono una prospettiva per comprendere il ruolo delle aspettative negative sui soggetti che sanno di poter ricevere un farmaco che potrà favorire il verificarsi degli AEs. Nei RCTs è noto come i farmaci che producono più AEs causino maggiori effetti collaterali anche nei gruppi placebo e di conseguenza maggiori tassi di abbandono. Gli AEs studiati nei gruppi che ricevono il placebo, attraverso somministrazione di soluzione salina, vengono descritti in termini di risposta nocebo, comune nella pratica clinica.

Il motivo per cui questi AEs si verificano non è chiaro e la comprensione dei meccanismi sottostanti è una sfida continua. I sintomi riscontrati nei gruppi placebo possono essere dovuti ad aspettative negative e causare rischi sulla salute fisica e mentale associati all'effetto del nocebo, come evidenziato da un recente studio in ambito neuroscientifico dei Proff. Fabrizio Benedetti e Martina Amanzio.

Tuttavia, nessuno studio aveva, sino ad ora, indagato la natura degli AEs relativamente ai vaccini contro il SARS-CoV-2 e la misura in cui questi siano attribuibili all’effetto del nocebo. Con questo obiettivo, la Prof.ssa Amanzio e altri ricercatori hanno analizzato le reazioni avverse “sollecitate”, riferite a un elenco di sintomi che i partecipanti hanno segnalato utilizzando diari elettronici - entro sette giorni dall'inoculazione del placebo o del vaccino. Inoltre, sono stati valutati gli AEs “non sollecitati” (riportati spontaneamente entro 28 giorni dopo l'iniezione), in termini di sintomi gravi (Serious Adverse Events, SAEs) in tutti i gruppi dei tre studi selezionati.

I risultati hanno evidenziato un profilo degli AEs sollecitati nei bracci placebo paragonabili a quelli del vaccino, anche se la percentuale era più elevata nei gruppi attivi. Gli AEs sollecitati e più frequentemente riportati sono stati: affaticamento, mal di testa, dolore locale come reazione al sito di iniezione, e mialgia/dolore muscolare. In particolare, rispetto alle prime dosi, la fatica è stata riportata dal 21-29% nei gruppi placebo e dal 37-42% nei gruppi farmaco attivo; il mal di testa dal 24-27% e 33-39% nei gruppi placebo e farmaco attivo rispettivamente; e i dolori muscolari dal 10-14% nei gruppi placebo e dal 18-33% nei gruppi farmaco attivo. Anche le reazioni al sito di iniezione erano comuni: 12-17% nel placebo e 48-84% dopo la vaccinazione attiva.

Gli AEs di affaticamento, mal di testa e dolore sono più comuni nella popolazione più giovane e per le prime dosi dei vaccini a mRNA (sia nei gruppi placebo sia per il farmaco attivo). Altri eventi avversi, presenti in entrambi i gruppi (placebo e attivo), sono stati riportati meno frequentemente. In generale, i soggetti più giovani erano più propensi a segnalare eventi avversi. I SAEs sono stati definiti in linea con il tasso di occorrenza atteso nella popolazione generale e non correlati alla vaccinazione.

Nonostante ci sia un’incidenza maggiore di AEs nei gruppi vaccino rispetto ai gruppi trattati con placebo è evidente che la maggior parte di questi effetti collaterali non sono dovuti al vaccino di per sé ma possono essere attribuiti all’effetto del nocebo.

I risultati suggeriscono che una proporzione sostanziale di AEs sollecitati non sono un risultato del vaccino di per sé, ma sono dovuti all’effetto del nocebo. Negli studi sui nuovi vaccini, una maggiore consapevolezza della risposta nocebo, nei gruppi placebo, può portare a una maggiore partecipazione all'immunizzazione e a una maggiore protezione dall'infezione da SARS-CoV-2, limitando la paura e l'ansia per la sicurezza di questi nuovi farmaci. La pubblicazione è accompagnata da un prestigioso ‘Commentary’ del Prof. Peter Sever del National Heart and Lung Institute – dell’Imperial College di Londra.

“Evidenziare tempestivamente l'importanza della risposta nocebo associata all'attuale vaccinazione contro SARS-CoV-2 - spiega la Prof.ssa Martina Amanzio - è molto importante. In molti Paesi in cui il vaccino è stato reso disponibile c'è infatti una minoranza significativa che rifiuta di essere sottoposta a immunizzazione. La maggior parte di questi soggetti è scarsamente informata sulla sicurezza del vaccino, sulla sua capacità di proteggere dall'infezione grave da SARS-CoV-2 e sull'importanza del raggiungimento dell'immunità di gruppo. La nostra pubblicazione aggiunge un'importante informazione sulle reazioni avverse al vaccino. Sarebbe auspicabile che i medici utilizzassero queste conoscenze per rendere consapevoli i loro pazienti sulla necessità di aderire alla vaccinazione contro il COVID-19”.